trek Mapiranje gripe a kroz naše stanice

Kako domaćin pomaže

Nađeno: gripe VATRE Proteini

Sa samo 11 proteinima vlastitu, An virus influence čestica treba puno pomoći od vas u svojoj potrazi da više od sebe. Stanica u respiratornom traktu ne žele domaćini, prisiljavali za pomoć virus u svakoj fazi njegovog razvoja: Prvi u; izradu kopije sebe (replikacija); i dobivanje svih novih virusa iz inficirane stanice. Stanice borbi protiv ove neprijateljskom preuzimanju i virus gripe, pak, ima načina da se izbjegne obrambene manevre. Sada, novi detalji o nadmetanja utakmice između virusa i stanica se otkriva u istraživanju tri skupine theernment podržan znanstvenika.

Tim na čelu s Sumit Chanda, Ph.D., od Burnham Instituta za medicinska istraživanja i Megan Shaw, Ph.D., Mount Sinai School of Medicine, koristili tehniku ​​genoma širom RNA interferencije (RNAi) za otkrivanje ljudskih gena koji su uključeni u proces infekcije gripe. RNAi omogućava znanstvenicima da vidi koji od mnogih tisuća ljudskih proteina virus gripe koristi u različitim točkama ciklusa infekcije.

Globalni pogled gripe

Istraživači su prikazivali više od 19.000 ljudskih gena i okrenuo se gotovo 300 da se virus gripe ne može učiniti bez. Oni su koristili modificirani virus gripe koji se nije mogao završiti svoj puni infekcije ciklus, pa je njihov RNAi ekran otkrila dijelove strojeva stanice domaćina koje se odvodom u ranim fazama ciklusa, kao što su kada virus pričvršćuje na nezaražene stanice domaćina.

Reference

U teoriji, lijekovi koji bi mogli privremeno umanjiti djelovanje identificiranih čimbenika također će staviti kočnice na bilo koji virus gripe pokušava iskoristiti ih. Trenutni lijekovi za gripu su usmjerene izravno na virus gripe. No, virus gripe mutira lako i te česte promjene se omogućilo da steknu otpornost na antivirusne lijekove. Međutim, ukoliko se lijek su se ciljano faktor u ljudskom domaćinu, umjesto da bude usmjeren izravno na virus, sposobnost patogen je pobjeći kroz mutacije će biti osujećeni.

Mnogi od faktora domaćina otkrivene u ekran nije ranije je poznato da biti iskorišten od strane virusa gripe u svojoj replikacije. Treba spomenuti, znanstvenici su otkrili da su oni uvelike mogu spriječiti rast virusa gripe blokiranjem nekih od nedavno identificiranih čimbenika domaćina s malim molekulama. Ovo djelo je učinjeno u pokusima epruveti, a ne u životinja ili ljudi, no istraživači sada imaju svježe mogućnosti za daljnja istraživanja u razvoju domaćina usmjerene antivirusne lijekove.

“Oružane s ovim velikim vijećem potrebnih čimbenika domaćina, naš sljedeći izazov je za karakterizaciju njihovog sudjelovanja u flu virus životnog ciklusa u više dubine”, kaže dr Shaw. “Ti su čimbenici koji posjeduju enzimske aktivnosti su glavni kandidati za korištenje kao mete za nove antivirusne lijekove za gripu, tako da je ovo područje bit ćemo istraživati ​​dalje.”

Rad je objavljen u časopisu Nature u veljači 2010. godine.

U drugom genetski screening napora theernment-podržani, znanstvenici su otkrili da je obitelj ljudskih proteina nazvan interferon-induktivni transmembranski (IFITM) proteini-ima dramatičan ulogu u zaštiti naše stanice od napada virusa gripe. IFITMs otkriveni su prije 25 godina, ali do sada nitko nije znao da oni čine dio inherentnog anti-virusni obrambeni sustav. Tim je predvodio Abraham L. Brass, MD, dr.sc., od Ragon instituta Massachusetts General Hospital, Massachusetts Institute of Technology (MIT) i Sveučilište Harvard, i Stephen J. Elledge, Ph.D., iz Brigham i Ženska Hospital i Harvard Medical School (HMS) u suradnji s Michaelom Farzan, Ph.D., New England Primate Research Center, HMS.

U studiji objavljenoj u Cell 2009. godine, znanstvenici su koristili cijelog genoma RNAi zaslona kako bi pronašli više od 130 domaćina proteine ​​potrebne gripe, a također je utvrdio da snižavanje razine u IFITM proteina poboljšane virusnih infekcija. Oni tada selektivno podiže ili spušta IFITM razina proteina u prisustvu gripe i drugih virusa. Kada se proteini nisu bili prisutni, virusi lako mogao ući u stanicu i brzo množe. S druge strane, “kad smo potaknut razina proteina, replikacija virusa siđe nevjerojatno”, kaže dr mesinga.

Znanstvenici su usredotočeni na jednog člana obitelji proteina, IFITM3, koji ne samo ometene ulazak virusa gripe ili replikacije, već i zaštićene stanice iz drugih virusa, uključujući i one koje uzrokuju Zapadnog Nila groznica i denga groznice. Kao što im ime govori, interferon-induktivni proteini reagira na interferon, moćan imunološki sustav proteina. To se događa kao odgovor na virusni ili druge infekcije i orkestrira široku lepezu dodatnih imunološkog odgovora. Interferon ne će vam pomoći da se bori protiv infekcija, ali ona također čini da se osjećate laganu bol. Prema riječima dr Elledge, ako razina IFITM3 može biti umjetno potaknut u nedostatku interferona, to bi moglo biti moguće odbiti određene virusne bolesti, bez patnje neugodnih učinaka interferon-a.

Jedno od najvećih iznenađenja, kaže dr Brass, da je IFITM3 je jednako učinkovit protiv sojeva virusa gripe koji je izvorno kružile u 1930. kao što je to protiv virusa koji su se pojavili u posljednjih nekoliko godina. Zašto se virus nije razvio nikakve obrane protiv ljudskog proteina? “To je jedno pitanje ćemo istražiti sljedeći”, kaže dr mesinga.

Iako su mnogi detalji IFITM virus blokira djelovanje još uvijek nepoznat, proteini čini se da djeluju vrlo rano u ciklusu infekcije, a može biti potencijalni novi način da se zaustavi virusnu invaziju, napominje dr mjedi. “Možda smo otkrili ključnu vratara”, kaže on. Naime, razlike u iznosu od IFITM proizvodnje između pojedinaca može pomoći objasniti zašto neki ljudi su otporniji na bolesti, gripe od drugih, dr Brass dodaje. Ako IFITMs su frontline branitelji, kao što su ovi rezultati ukazuju na to, pojedinci koji se prirodno proizvodi više od tih proteina može biti u mogućnosti kako bi se izbjeglo punom cvijetu bolesti jer virusi gripe se ne mogu dobiti uporište.

U 2012, dr Brass surađivao s Paulom Kellam, Ph.D., i Aaron Everitt, dipl.ing, iz Wellcome Trust Sanger Institute, zajedno s Peterom Openshaw, MD, Imperial College London i J. Kenneth Baillie MD, Sveučilište u Edinburghu, kako bi dodatno definirati ulogu IFITM3 u usklađivanju ozbiljnost gripe. U jednoj grupi pokusa, skupina je miševi, dizajniranih da nemaju gen Ifitm3 i izložio ih soja virusa gripe koji obično ne uzrokuje ozbiljnu bolest. Običnog blagi virus proizveden teške simptome bolesti kod miševa bez Ifitm3 gena dokazuje da je jedan jedini zaštitni protein je potrebno da se zaustavi virus.

Tim je također sekvencionirani Ifitm3 gene od 53 ljudi koji su bili hospitalizirani nakon infekcije s bilo sezonske ili pandemijske 2009 H1N1 gripe. Gotovo 6 posto hospitaliziranih pacijenata imali su oblik varijantu ifitm3 gena koje mogu proizvesti kraći od normalnog proteina. Za razliku od visokog postotka hospitaliziranih osoba s varijantom, samo 0,3 posto svih sjevernih Europljana vjeruje da imaju ovu varijantu ifitm3 gena. Daljnji eksperimenti provedeni sa stanica uzgojenih u laboratoriju, pokazali su da je to kraći IFITM3 protein nije nastupio kao normalan IFITM3 u sprečavanju virusa gripe iz zaraziti stanice. Zajedno, ovi podaci ukazuju na IFITM3 kao ključni prva linija branitelj protiv teške infekcije gripe u miševa i ljudi.

2012 Istraživanje je objavljeno u časopisu Nature.

Treća skupina znanstvenika je nedavno završila najopsežnije kartu do danas od mnogih tisuća interakcija između virusa gripe i stanice domaćina. Skupina je vodio theernment primatelja Nir Hacohen, Ph.D., Massachusetts General Hospital i Harvard Medical School i računalna biolog Aviv Regev, Ph.D., na Broad institutu MIT i Harvard.

Budući da virus gripe ima tako malo vlastitih proteina, od kojih svaka mora biti multifunkcionalna, poput švicarskog vojnog noža, kaže dr Regev. Jedan sloj novoj karti naglašava fizičke interakcije između tih proteina multitasking gripe i ljudske proteine ​​oni kontaktirati. Nevjerojatno, proteini gripa je povezivanje, izravno ili neizravno, s više od 1.750 ljudskih proteina. Postoje dva puta onoliko gripe ljudski protein interakcije u toku ciklusa infekcije kao što su ljudsko-ljudski protein kontakti u tipičnom stanični proces.

Nakon što je napao, stanica reagira. Istraživači su skicirali sloj karte još utvrditi regulacijske staze pokreću ulaska virusa gripe u stanicu pluća. Koristili su siRNA isključiti, jedan po jedan, domaćin geni identificirani u prvom zaslonu kao igra neku ulogu u infektivnog procesa gripe. Mjerenjem koliko ozbiljno je virus bio ozlijeđen zbog gubitka pristupa svakog ljudskog gena, znanstvenici su postupno razvio kartu “odgovaranje” od najvažnijih puteva u međusobnoj gripe-domaćina.

“Naši ekrani se pojavio neki očekivani i neke neočekivane rezultate”, kaže dr Hacohen. “Neki proteini gripe ranije bilo poznato da u interakciji s ljudskim proteinima, ali ova nova karta pokazala da proteini gripe nismo očekivali bi u interakciji s ljudskim proteinima zapravo.”

Konačno, istražitelji su integrirani na karti fizičkih interakcija i onaj regulatornih puteva i otkrio sliku s nekim iznenađujuće mogućnosti. Na primjer, u kombinaciji karta je pokazala da virus gripe slavine u niz humanih proteina uključenih u embrionalnom razvoju. Karta dopustio istraživačima da vide vezu koja je inače nepredviđen.

“Također smo otkrili da određene proteine ​​gripe pojavljuju se na” mjesečinu “. Njihov glavni zadatak je da pomogne u replikaciji, ali, kao što je funkcionalna karta otkrila, oni također imaju drugi posao manipuliranja signalnih putova na način da čini stanice više gostoljubivi za virus “.

Znanstvenici naglašavaju da je nova karta je gruba prvi nacrt. Tu je mnogo više istraživanja prije, kaže dr Hacohen. S ovim vodičem u ruci, kaže, istražitelji će imati više povjerenja u ispunjavanje dijelovima koji nedostaju.

Istraživanje je objavljeno u časopisu Cell u prosincu 2009. godine.

R Konig et al. Ljudski faktori domaćina potrebna za replikaciju virusa gripe. Priroda DOI: 10,1038 / nature08699 (2010).

AL mesinga i sur. U IFITM proteini posredovati staničnu otpornost na gripe A H1N1 virus, virus zapadnog Nila, i denga virus. Cell 139: 1243-54. DOI: 10,1016 / j.cell.2009.12.017 (2009).

AR Everitt et al. IFITM3 ograničava morbiditeta i mortaliteta povezanog s gripom. Priroda DOI: 10,1038 / nature10921 (2012).

SD Shapira et al. Fizički i regulatorni karta mjesta domaćina-gripa interakcije otkriva puteve u H1N1 infekcije. Cell 139: 1255-67. DOI: 10,1016 / j.cell.2009.12.018 (2009).